A modulação da hiperfosforilação da tau representa uma estratégia terapêutica razoável para a doença de Alzheimer? Dos estudos pré-clínicos aos ensaios clínicos

Psiquiatria Molecular (2023) Citar este artigo

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As proteínas quinases (PKs) emergiram como um dos alvos de drogas mais intensivamente investigados na pesquisa farmacológica atual, com indicações que vão desde a oncologia até a neurodegeneração. A hiperfosforilação da proteína tau foi a primeira modificação patológica pós-traducional da proteína tau descrita na doença de Alzheimer (DA), destacando o papel das PKs na neurodegeneração. O potencial terapêutico dos inibidores da proteína quinase (PKIs) e dos ativadores da proteína fosfatase 2 A (PP2A) na DA foi recentemente explorado em vários estudos pré-clínicos e clínicos com resultados variáveis. Onde vários estudos pré-clínicos demonstram uma redução visível nos níveis de fosfo-tau em modelos de tauopatia transgênica, nenhuma redução nas lesões neurofibrilares é observada. Entre os poucos PKIs e ativadores de PP2A que progrediram para ensaios clínicos, a maioria falhou na frente de eficácia, com apenas alguns ainda não confirmados e potenciais tendências positivas. Isso sugere que dados pré-clínicos e clínicos robustos são necessários para avaliar inequivocamente sua eficácia. Para esse fim, analisamos sistematicamente os resultados de estudos pré-clínicos e clínicos de PKIs e ativadores de PP2A e as evidências que eles fornecem sobre a utilidade dessa abordagem para avaliar o potencial de direcionar a hiperfosforilação da tau como uma terapia modificadora da doença.

A patologia neurofibrilar constitui uma das duas principais características histopatológicas da doença de Alzheimer (DA). A patologia é composta principalmente de proteína tau truncada e aberrantemente hiperfosforilada na forma de filamentos helicoidais pareados (PHFs) ou filamentos retos (SFs) [1,2,3,4,5,6,7]. Notavelmente, a densidade e a distribuição espaço-temporal estereotipada desta patologia neurofibrilar correlacionam-se consistentemente com o grau de declínio cognitivo, comprometimento da memória e atrofia cerebral [8,9,10,11,12,13]. A tomografia por emissão de pósitrons da Tau (Tau-PET) e o líquido cefalorraquidiano (LCR) e os biomarcadores plasmáticos da tau complementam ainda mais esses achados [14,15,16,17,18]. Por esse motivo, a patologia da tau e a subsequente degeneração neurofibrilar parecem desempenhar um papel importante na fisiopatologia da DA.

A Tau, reconhecida como uma proteína intrinsecamente desordenada (IDP), passa por várias transições de ordem para desordem ou de desordem para ordem, mantendo uma conformação flexível. Essa flexibilidade é essencial para seu papel em vários processos celulares, como regulação da dinâmica dos microtúbulos (MT), transporte axonal mediado por MT, tradução do mRNA, sinalização celular, remodelamento da cromatina, neuroproteção e desenvolvimento neuronal [19,20,21,22 ,23,24,25,26,27,28]. O conjunto tau conformacional monomérico é modulado por uma variedade de fatores, como processos de degradação, redobramento mediado por chaperonas e várias modificações pós-translacionais (PTMs) [29,30,31,32]. Na fisiologia, essas modulações auxiliam na estabilidade dinâmica; na patologia, no entanto, mutações genéticas ou desregulação nesta modulação resultam em interações mais fracas entre a tau e seus parceiros de ligação naturais, resultando em seu acúmulo. Isso cria condições favoráveis ​​para seu desdobramento, redobramento e desdobramento incorreto em um conjunto conformacional tremendamente grande que poderia potencialmente ser capaz de desdobramento e agregação direcionados por modelo [33, 34].

A fosforilação da tau é um dos PTMs mais ativamente investigados, com impacto significativo na solubilidade, localização, função, interação com outras proteínas e suscetibilidade a PTMs adicionais [35, 36]. A mais longa das seis isoformas tau humanas 'clássicas' (tau40, 2N4R) abrange aproximadamente 85 potenciais fosfositos de serina (Ser), treonina (Thr) e tirosina (Tyr) [37], localizados principalmente na região rica em prolina (resíduos 172–251) e a região da cauda C-terminal (resíduos 368–441) [37]. Relativamente poucos fosfosites, mas importantes no contexto da patologia, também estão presentes na região de ligação aos microtúbulos (MTBR; resíduos 244–369) (Fig. 1) [38,39,40]. Em indivíduos saudáveis, apenas duas a três moléculas de fosfato foram detectadas por molécula de tau; na DA, essa estequiometria é aumentada de forma múltipla. Dados adicionais também sugerem que a fosforilação é suficiente para a indução da formação de filamentos de tau [41,42,43]. A caracterização dos filamentos de tau via criomicroscopia eletrônica (crio-EM) revelou a presença de dobras conformacionais únicas que são conservadas entre indivíduos com a mesma tauopatia [44, 45]. Essas dobras conformacionais são relatadas como abrangendo assinaturas únicas de fosforilação específicas do local [46,47,48], sugerindo ainda que pode haver uma ligação causal entre a desregulação da fosforilação/desfosforilação da tau e diferentes tauopatias.